Sposób otrzymywania N-[2-(dietylamino)etylo]-5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksyamidu o wysokiej czystości

Pełna nazwa: Sposób otrzymywania N-[2-(dietylamino)etylo]-5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksyamidu o wysokiej czystości i jego zastosowanie do wytwarzania Sunitynibu

Istota wynalazku

W swojej istocie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania niezwykle ważnego leku przeciwnowotworowego Sunitynibu.

Sunitynib należy do nowej klasy leków przeciwnowotworowych tzw. leków celowanych, które uderzają tylko i wyłącznie w komórki określonego typu nowotworu, nie uszkadzając zdrowych tkanek organizmu, co ma miejsce w przypadku standardowej chemioterapii. Jest on specyficznym inhibitorem enzymów z grupy receptorowych kinaz tyrozynowych i jego działanie polega na specyficznym ich blokowaniu, a ponieważ kinazy odgrywają ważną rolę w angiogenezie (wzrost naczyń odżywiających guz) sunitynib zwalcza nowotwory zarówno poprzez hamowanie wzrostu guza jak i zmniejszanie jego ukrwienia (t.j. zahamowanie dopływu substancji odżywczych do guza).

Dostępny na rynku lek Sutent (kapsułki do doustnego stosowania zawierające jako substancją czynną L-jabłczan sunitynibu) został dopuszczony do leczenia w latach 2006 (USA) i 2007 (Unia Europejska) jako lek w leczeniu:
1. zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i/lub raka nerki z przerzutami
2. nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego nieoperacyjnych i/lub z przerzutami u dorosłych
3. w terapii nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami. Wskazanie w raku nerek stało się z czasem podstawowym wskazaniem tego leku. Wszystkie te nowotwory te charakteryzują się dużą złośliwością i opornością na standardową chemioterapię.

Kluczowym zagadnieniem przy wytwarzaniu substancji czynnej leku (API) na drodze syntezy chemicznej jest otrzymanie produktu o niezwykle wysokiej czystości zgodnej z określonymi wymaganiami odnośnie czystości farmaceutycznej produktów leczniczych dopuszczonych do stosowania u ludzi.

W przypadku syntezy Sunitynibu kluczowym problemem okazało się uzyskanie czystego związku pośredniego: N-[2-(dietylamino)etylo]-5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksyamidu (SU-16) bezpośredniego syntetycznego prekursora L-jabłczanu sunitynibu. Związek ten, jako produkt handlowy lub wytwarzany w laboratorium, zawiera zanieczyszczenie (dezetylową pochodną), której obecność uniemożliwia uzyskanie w kolejnym etapie syntezy Sunitynibu o czystości farmaceutycznej (otrzymywany z takiego materiału Sunitynib zawierał bowiem nieusuwalne ilości odpowiedniej dezetylowej pochodnej w ilości niedopuszczalnej do użycia takiego materiału w produkcji leku).

Istotą prezentowanego wynalazku jest odkryciu prostego sposobu oczyszczania tego kluczowego półproduktu SU-16 i opracowanie technologiczne procesu jego oczyszczania. Proces ten polega na usunięciu dezetylowego zanieczyszczenia metodą ekstrakcyjno-adsorpcyjną z użyciem chlorku metylenu i żelu krzemionkowego. Po opracowaniu metody przeprowadzono pełną syntezę substancji aktywnej leku: L-jabłczanu sunitynibu i wykazano, że z oczyszczonego wynalezionym sposobem związku SU-16 otrzymuje się substancję API spełniającą wymagania odnośnie czystości farmaceutycznej produktów leczniczych dopuszczonych do stosowania u ludzi. W tym przypadku oznaczało to uzyskanie L-jabłczanu sunitynibu o bardzo wysokiej czystość wynoszącej ponad 99,5 % i zawierające pojedyncze zanieczyszczenia na poziomie nie przekraczającym 0,10 %.

Odkrycie to otworzyło drogę do zakończonych powodzeniem dalszych badań nad opracowaniem technologii wytwarzania tego leku przeciwnowotworowego w Instytucie Farmaceutycznym. Uzyskane wyniki badań zostały opublikowane w renomowanych czasopiśmie Journal of Pharmaceutical Sciences 2013, 102 (2), 706-716, a także nagrodzone brązowym medalem na Międzynarodowej Warszawskiej Wystawie Innowacji IWIS 2012.

Korzyści

Zastosowanie wynalazku umożliwi wyprodukowanie i wprowadzenie na rynek tańszego niż lek oryginalny odpowiednika, leku generycznego, do zastosowania w leczeniu nowotworów nerek. Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów nowotwory nerki stanowią ponad 3 % wszystkich nowotworów złośliwych w Polsce. W 2010 r. zanotowano około 4600 zachorowań i około 2500 zgonów z powodu raka nerki. W 2011 roku, ze względu na potwierdzony wpływ leku na wydłużenie oraz poprawę jakości życia agencja AOTM zarekomendowała wykorzystanie sunitynibu do leczenia raka nerki jako świadczenia gwarantowanego finansowanego ze środków publicznych pomimo bardzo drogiej terapii. Aktualny koszt miesięcznej kuracji, 28 tabletek á 50 mg, przekracza 12 000 PLN (a zazwyczaj konieczne są dwa cykle)!Przykładowo w dziewięciu pierwszych miesiącach 2013 roku, od stycznia do września włącznie, na leczenie z zastosowaniem sunitynibu NFZ wydał ponad 42,9 mln PLN.

Posiadanie polskiego leku generycznego przyczyni się także do szerszego stosowania leku również w innych zalecanych rodzajach nowotworów.

Potencjał komercjalizacji

Aktualnie dysponujemy w Instytucie Farmaceutycznym aktywną substancją leku: L-jabłczanem sunitynibu o czystości farmaceutycznej. W oparciu o wyniki prac technologicznych i analitycznych opracowano także dokument ASMF wykazujący, że proces jej wytwarzania podlega właściwej kontroli a produkt spełnia wymagania co do czystości produktów leczniczych dopuszczonych do stosowania u ludzi.

Posiadając czystą substancją API opracowano innowacyjną technologię formy leku, którą są minitabletki o dawce odpowiadającej najniższej dawce preparatu umieszczane w odpowiednich ilościach w kapsułkach żelatynowych. Otrzymano serię 15 tys. minitabletek i wykazano, że wytworzony z nich produkt leczniczy posiada parametry zgodne z produktem referencyjnym.

Opracowania technologiczne i przygotowana pod kątem przyszłej rejestracji nowego leku generycznego dokumentacja umożliwi wdrożenie wynalazku i przybliży czas jego wprowadzenie na rynek.