Sposób wytwarzania analogów prostaglandyny F2α o strukturze 13,14-en 15-olu

Istota wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania analogów prostaglandyny F2α o strukturze 13,14-en-15-olu i konfiguracji centrum stereogenicznego 15R lub 15S, w tym trawoprostu i bimatoprostu, będących aktywnymi składnikami kompozycji farmaceutycznych stosowanych w leczeniu nadciśnienia ocznego oraz jaskry z otwartym kątem przesączania. Jaskra to druga, co do wielkości po katarakcie, przyczyna ślepoty na świecie. Szacuje się, że do roku 2020 liczba ludzi dotkniętych ślepotą z powodu jaskry osiągnie wartość 79.6 miliona. Chociaż etiologia jaskry jest złożona i wieloczynnikowa, jedynym modyfikowalnym czynnikiem zmieniającym naturalny przebieg choroby jest podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP). Liczne badania wykazały, że farmakologiczna redukcja IOP zapobiega jaskrze i opóźnia postęp uszkodzeń jaskrowych. Spośród wielu obecnie stosowanych leków obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe, analogi prostaglandyn/prostamidy (latanoprost, trawoprost, bimatoprost i tafluprost) są najnowszą i najefektywniejszą klasą hipotensyjnych leków pierwszego rzutu o udokumentowanej skuteczności i bezpieczeństwie.

Indywidualna reakcja organizmu człowieka na farmakoterapię hipotensyjną lekami prostaglandynowymi jest zróżnicowana, co stwarza nieustające zapotrzebowanie na całą serię przeciwjaskrowych analogów PGF2α.

Wynalazek opiera się na strategii syntezy konwergentnej, umożliwiającej otrzymanie z uniwersalnego, strukturalnie zaawansowanego fenylosulfonu prostaglandynowego, 1-[(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(fenylosulfonylo)metylo]-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]-4-heksenylo]-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu, syntetycznych analogów PGF2α o strukturze 13,14-dihydro-15-olu lub 13,14-en-15-olu, takich jak latanoprost, trawoprost, bimatoprost i tafluprost, oraz ich epimerów i pochodnych mogących znaleźć zastosowanie jako wzorce zanieczyszczeń. Wytwarzanie strukturalnie zaawansowanego fenylosulfonu prostaglandynowego oraz jego zastosowanie w syntezie analogów PGF2α o strukturze 13,14-dihydro-15-olu, w tym latanoprostu, Instytut Farmaceutyczny zastrzegł już w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym pod numerem WO 2006/112742.

Rosnące zapotrzebowanie na hipotensyjne analogi PGF2α stymuluje potrzebę rozwoju nowej konwergentnej strategii syntezy prostaglandyn, pozbawionej dodatkowo wad towarzyszących klasycznej metodzie Corey’a. W ramach kontynuacji prac nad rozwojem nowej konwergentnej strategii syntezy aktywnych pochodnych PGF2α, z wytwarzanego już w Instytucie Farmaceutycznym do produkcji latanoprostu uniwersalnego sulfonu prostaglandynowego, opracowano metodę jego olefinowania przy użyciu enancjomerycznie czystych aldehydowych syntonów łańcucha ω, odpowiednio (S)-(–)-2-(tert-butylodimetylosililoksy)-3-(3-trifluorometylofenoksy)-propanalu lub (S)-(–)-2-(tert-butylodimetylosililoksy)-4-fenylobutanalu, otrzymując syntetyczne analogi PGF2α o strukturze 13,14-en-15-olu i wysokiej czystości diastereoizomerycznej, takie jak trawoprost i bimatoprost, będące przedmiotem zgłaszanego do konkursu wynalazku. Do celów wynalazku opracowano również uniwersalną metodę syntezy enancjomerycznie czystych aldehydowych syntonów łańcucha ω, w tym (S)-(–)-2-(tert-butylodimetylosililoksy)-3-(3-trifluorometylofenoksy)propanalu i (S)-(–)-2-(tert-butylodimetylosililoksy)-4-fenylobutanalu, z handlowo dostępnego 1,2:5,6-di-O-izopropylideno-D-mannitolu (P-398388 z dn. 9.03.2012 r.).

Prace badawcze, będące przedmiotem wynalazku P-398389, wykonano w ramach Programu Operacyjnego Innowacyjna Gospodarka 2007-2013 finansowanego ze środków Unii Europejskiej (UDA-POIG.01.03.01-14-068/08-00).

Korzyści

Główną zaletą wynalazku jest możliwość otrzymania znanych i nowych analogów prostaglandyny F2α o strukturze 13,14-en-15-olu i konfiguracji centrum stereogenicznego 15R lub 15S, w tym trawoprostu i bimatoprostu, o wysokiej czystości chemicznej i korzystnym profilu zanieczyszczeń, przy zastosowaniu stosunkowo tanich reagentów. Nowa konwergentna strategia syntezy trawoprostu i bimatoprostu pozbawiona jest szeregu wad towarzyszących klasycznej metodzie Corey’a, a przede wszystkim dostarcza śladowych ilości niepożądanego i trudnego do oddzielenia 15-epi izomeru trawoprostu lub bimatoprostu. Dzięki wysokiej czystości diastereoizomerycznej i korzystnemu profilowi zanieczyszczeń wytwarzanych według wynalazku analogów PGF2α możliwe jest ich wydajne oczyszczenie do czystości farmaceutycznej. Wytworzone według wynalazku aktywne analogi PGF2α mogą znaleźć zastosowanie w kompozycjach oftalmicznych, jak również preparatach kosmetycznych stymulujących porost włosów głowy, brwi i rzęs.

Potencjał komercjalizacji

Zakres działalności Instytutu Farmaceutycznego obejmuje prace badawczo-wdrożeniowe w dziedzinie nauk farmaceutycznych oraz produkcję wybranych substancji aktywnych. Od kilku lat Instytut Farmaceutyczny jest producentem syntetycznego analogu PGF2α o aktywności przeciwjaskrowej – latanoprostu. W oparciu o opisaną w wynalazku konwergentną metodę syntezy analogów PGF2α o strukturze 13,14-en-15-olu, opracowano technologię syntezy substancji farmaceutycznych trawoprost i bimatoprost oraz ich aldehydowych syntonów łańcucha ω w skalach laboratoryjnej i pilotowej, przeprowadzono testy stabilności API, opracowano i zwalidowano metody analityczne umożliwiające kontrolę jakości wytwarzanych w syntezie produktów pośrednich i substancji końcowych. Aktualnie prowadzone są dalsze prace badawczo-wdrożeniowe oraz dokumentacyjne (ASMF, GMP), umożliwiające w przyszłości Instytutowi Farmaceutycznemu produkcję substancji farmaceutycznych trawoprost i bimatoprost zgodnie z wymogami międzynarodowymi (GMP i GLP).