Zespół
Iwona Dams
Michał Chodyński
Małgorzata Krupa
Anita Pietraszek
Marta Zezula
Piotr Cmoch
Andrzej Kutner – kierownik zespołu






Istota wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania analogów prostaglandyny F2α o strukturze 13,14-en-15-olu i konfiguracji centrum stereogenicznego 15R lub 15S, w tym trawoprostu i bimatoprostu, będących aktywnymi składnikami kompozycji farmaceutycznych stosowanych w leczeniu nadciśnienia ocznego oraz jaskry z otwartym kątem przesączania. Jaskra to druga, co do wielkości po katarakcie, przyczyna ślepoty na świecie. Szacuje się, że do roku 2020 liczba ludzi dotkniętych ślepotą z powodu jaskry osiągnie wartość 79.6 miliona. Chociaż etiologia jaskry jest złożona i wieloczynnikowa, jedynym modyfikowalnym czynnikiem zmieniającym naturalny przebieg choroby jest podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP). Liczne badania wykazały, że farmakologiczna redukcja IOP zapobiega jaskrze i opóźnia postęp uszkodzeń jaskrowych. Spośród wielu obecnie stosowanych leków obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe, analogi prostaglandyn/prostamidy (latanoprost, trawoprost, bimatoprost i tafluprost) są najnowszą i najefektywniejszą klasą hipotensyjnych leków pierwszego rzutu o udokumentowanej skuteczności i bezpieczeństwie.

Indywidualna reakcja organizmu człowieka na farmakoterapię hipotensyjną lekami prostaglandynowymi jest zróżnicowana, co stwarza nieustające zapotrzebowanie na całą serię przeciwjaskrowych analogów PGF2α.

Reklama

Wynalazek opiera się na strategii syntezy konwergentnej, umożliwiającej otrzymanie z uniwersalnego, strukturalnie zaawansowanego fenylosulfonu prostaglandynowego, 1-[(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(fenylosulfonylo)metylo]-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]-4-heksenylo]-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu, syntetycznych analogów PGF2α o strukturze 13,14-dihydro-15-olu lub 13,14-en-15-olu, takich jak latanoprost, trawoprost, bimatoprost i tafluprost, oraz ich epimerów i pochodnych mogących znaleźć zastosowanie jako wzorce zanieczyszczeń. Wytwarzanie strukturalnie zaawansowanego fenylosulfonu prostaglandynowego oraz jego zastosowanie w syntezie analogów PGF2α o strukturze 13,14-dihydro-15-olu, w tym latanoprostu, Instytut Farmaceutyczny zastrzegł już w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym pod numerem WO 2006/112742.

Reklama
Reklama

Rosnące zapotrzebowanie na hipotensyjne analogi PGF2α stymuluje potrzebę rozwoju nowej konwergentnej strategii syntezy prostaglandyn, pozbawionej dodatkowo wad towarzyszących klasycznej metodzie Corey’a. W ramach kontynuacji prac nad rozwojem nowej konwergentnej strategii syntezy aktywnych pochodnych PGF2α, z wytwarzanego już w Instytucie Farmaceutycznym do produkcji latanoprostu uniwersalnego sulfonu prostaglandynowego, opracowano metodę jego olefinowania przy użyciu enancjomerycznie czystych aldehydowych syntonów łańcucha ω, odpowiednio (S)-(–)-2-(tert-butylodimetylosililoksy)-3-(3-trifluorometylofenoksy)-propanalu lub (S)-(–)-2-(tert-butylodimetylosililoksy)-4-fenylobutanalu, otrzymując syntetyczne analogi PGF2α o strukturze 13,14-en-15-olu i wysokiej czystości diastereoizomerycznej, takie jak trawoprost i bimatoprost, będące przedmiotem zgłaszanego do konkursu wynalazku. Do celów wynalazku opracowano również uniwersalną metodę syntezy enancjomerycznie czystych aldehydowych syntonów łańcucha ω, w tym (S)-(–)-2-(tert-butylodimetylosililoksy)-3-(3-trifluorometylofenoksy)propanalu i (S)-(–)-2-(tert-butylodimetylosililoksy)-4-fenylobutanalu, z handlowo dostępnego 1,2:5,6-di-O-izopropylideno-D-mannitolu (P-398388 z dn. 9.03.2012 r.).

Prace badawcze, będące przedmiotem wynalazku P-398389, wykonano w ramach Programu Operacyjnego Innowacyjna Gospodarka 2007-2013 finansowanego ze środków Unii Europejskiej (UDA-POIG.01.03.01-14-068/08-00).

Korzyści

Główną zaletą wynalazku jest możliwość otrzymania znanych i nowych analogów prostaglandyny F2α o strukturze 13,14-en-15-olu i konfiguracji centrum stereogenicznego 15R lub 15S, w tym trawoprostu i bimatoprostu, o wysokiej czystości chemicznej i korzystnym profilu zanieczyszczeń, przy zastosowaniu stosunkowo tanich reagentów. Nowa konwergentna strategia syntezy trawoprostu i bimatoprostu pozbawiona jest szeregu wad towarzyszących klasycznej metodzie Corey’a, a przede wszystkim dostarcza śladowych ilości niepożądanego i trudnego do oddzielenia 15-epi izomeru trawoprostu lub bimatoprostu. Dzięki wysokiej czystości diastereoizomerycznej i korzystnemu profilowi zanieczyszczeń wytwarzanych według wynalazku analogów PGF2α możliwe jest ich wydajne oczyszczenie do czystości farmaceutycznej. Wytworzone według wynalazku aktywne analogi PGF2α mogą znaleźć zastosowanie w kompozycjach oftalmicznych, jak również preparatach kosmetycznych stymulujących porost włosów głowy, brwi i rzęs.

Potencjał komercjalizacji

Zakres działalności Instytutu Farmaceutycznego obejmuje prace badawczo-wdrożeniowe w dziedzinie nauk farmaceutycznych oraz produkcję wybranych substancji aktywnych. Od kilku lat Instytut Farmaceutyczny jest producentem syntetycznego analogu PGF2α o aktywności przeciwjaskrowej – latanoprostu. W oparciu o opisaną w wynalazku konwergentną metodę syntezy analogów PGF2α o strukturze 13,14-en-15-olu, opracowano technologię syntezy substancji farmaceutycznych trawoprost i bimatoprost oraz ich aldehydowych syntonów łańcucha ω w skalach laboratoryjnej i pilotowej, przeprowadzono testy stabilności API, opracowano i zwalidowano metody analityczne umożliwiające kontrolę jakości wytwarzanych w syntezie produktów pośrednich i substancji końcowych. Aktualnie prowadzone są dalsze prace badawczo-wdrożeniowe oraz dokumentacyjne (ASMF, GMP), umożliwiające w przyszłości Instytutowi Farmaceutycznemu produkcję substancji farmaceutycznych trawoprost i bimatoprost zgodnie z wymogami międzynarodowymi (GMP i GLP).